Cu o incidenţă care prosperă de la an la an, cu o mortalitate ce se apropie vertiginos de 50% şi cu o agresivitate de amploarea unui blitzkrieg, carcinomul cu celule Merkel constituie un adversar redutabil al melanomului malign în lupta pentru supremaţia în rândul cancerelor cutanate. În pofida faptului că au trecut mai mult de trei decenii de la descrierea sa, multe aspecte legate de etiologie, de patogeneză şi, cel mai important, de abordarea terapeutică sunt încă obscure. Mai mult decât atât, raritatea maladiei a făcut ca în literatura de specialitate să fie publicate predominant studii descriptive de tipul serii de cazuri.
Majoritatea recomandărilor clinice sunt bazate pe studii lipsite de putere statistică, susceptibile erorilor sistematice şi factorilor de confuzie. Pacienţii selecţionaţi nu au fost evaluaţi după procedurile clinice standard, nu au fost trataţi conform unei scheme de tratament uniforme şi nu au beneficiat de un follow-up corespunzător. Prin urmare, epidemiologia clinică nu poate furniza date relevante pentru clarificarea tuturor semnelor de întrebare şi atingerea principalului ţel - îmbunătăţirea prognosticului.
Astfel, în jurul acestui tip de neoplazie se nasc numeroase controverse care transformă managementul său într-o provocare căruia clinicienii îi fac greu faţă. Abordul terapeutic trebuie să fie unul multidisciplinar, realizat de dermatolog, oncolog, radiolog şi chirurg. Din nefericire, recurenţa tumorii primare, alături de metastazarea postoperatorie şi de duritatea tratamentului oncologic reduc foarte mult calitatea vieţii pacienţilor chiar dacă diagnosticul este pus în stadiile incipiente
Controversată este până şi celula aflată la originea tumorii – celula Merkel, mecanoreceptor localizat la nivelul stratului bazal al epidermului. Aceasta îndeplineşte şi rol neuroendocrin, prin conţinutul de granule cu neuropeptide încadrându-se în celulele sistemului APUD. Dar subiectul dezbaterii nu este dualitatea funcţională, ci provenienţa ei. Aceasta este fie din crestele neurale, fie de natură epidermală. Actualmente, ingineria genetică face demersuri în sensul descifrării acestei dileme ce datează de aproximativ 130 de ani.
Dar cele mai multe intrigi sunt generate de polyomavirusul (ADN dublu spiralat) Merkel (MCPyV) considerat responsabil de iniţierea procesului de
oncogeneză. Până la descoperirea lui din 2008, singurii factori etiologici incriminaţi erau imunosupresia şi expunerea excesivă la radiaţiile ultraviolete susţinută de localizarea preferenţială a leziunii cutanate la nivelul gâtului şi a scalpului. Modul de transmitere nu este pe deplin stabilit, fiind propuse mai multe căi, dintre care, cele mai plauzibile sunt cea fecal-orală şi cea respiratorie. Infecţia virală e comună (poate chiar universală) la copilul mare şi la adult, doar o mică proporţie dintre aceştia dezvoltând carcinomul cu celule Merkel.
În studiul iniţial, opt din zece carcinoame s-au dovedit a fi infectate cu virusul. Ca urmare a unor mutaţii la nivelul helicazei antigenului T, el işi pierde capacitatea de replicare independentă de celula canceroasă şi se integrează permanent în genomul tumoral. Ulterior, virusul fie exprimă o oncoproteină, fie alterează o genă supresoare. Cu toate acestea, nu toate carcinoamele au fost asociate cu infecţia virală, subiect de noi speculaţii. MCPyV a fost identificat şi la nivelul pielii normale aflate la distanţă de leziune, la pacienţii cu alte leziuni cutante, pe pielea indivizilor sănătoşi şi în formele de cancer cutanat nonmelanom la imunosupresaţi.
Astfel, relevanţa etiologiei virale ramâne, momentan, incertă. Utilitatea încărcăturii virale şi a titrului anticorpilor pentru stabilirea prognosticului sunt puncte cheie aflate încă în plin proces de cercetare. Au fost identificate două subgrupuri de pacienţi: unul cu nivel ridicat de markeri virali, vârstă tânără, prognostic bun şi celălalt cu nivel scăzut de markeri virali, vârstă înaintată şi supravieţuire redusă. Obtinerea unor informaţii certe despre replicarea virală, despre iniţierea şi promovarea procesului de oncogeneză ar facilita enorm de mult producerea unui test de laborator sau, chiar a unui vaccin (ca în cazul papillomavirusului uman).
Clinica nu aduce un aport considerabil în stabilirea diagnosticului. Se prezintă ca o papulă sau nodul nedureros, ferm, de culoare roşie sau purpuriu-violeu. Apare pe zonele tegumentare expuse la radiaţiile ultraviolete (în ordinea frecvenţei faţă, umăr, membru superior, membru inferior, trunchi, scalp, gât). De cele mai multe ori este ignorată de pacienţi. Ce e mai grav e că şi clinicienii, de cele mai multe ori neavizaţi, ignoră trăsăturile patologice. Tocmai de aceea ar trebui insistat atât pe informarea şi educarea pacienţilor, cât şi pe formarea medicilor (cei de familie în special) . Există şi o formulă mnemotehnică : A (asimptomatic), E (expansivă), I (imunosupresat), O (peste 50 ani),U (expus la UV)- prezenţa a mai mullt de 3 trăsături impune biopsia. Durata medie de la apariţia leziunii până la efectuarea biopsiei este în medie de 3 luni.
Nici anatomopatologul nu are o sarcină uşoară de îndeplinit, cel mai dificil de realizat fiind, evident, diagnosticul diferenţial. Sunt întâlnite trei variante histopatologice: tipul intermediar (ddf carcinomul cu celule mici albastre, melanomul, limfomul), tipul cu celule mice (ddf carcinomul pulmonar cu celule mici) şi tipul trabecular (ddf metastazele din carcinoid). Chiar dacă prezenţa granulelor de citokeratină perinuclear este patognomonică, certitudinea e oferită de imunohistochimie, 87% dintre carcinoame fiind pozitive pt CK20. Acesta e utilizat împreună cu TTF-1 (factorul de transcripţie tiroidian 1). Important e şi anticorpul CM2B4 care recunoaşte antigenul T al polyomavirusului Merkel (rezultat pozitiv în 60% cazuri). Elaborarea unor markeri imunohistochimici mai performanţi ar înlătura erorile de diagnostic.
Ele nu pot fi permise din moment ce totul e o cursă contra cronometru (ca în oricare altă patologie dealtfel, indiferent de natura ei). Carcinomul cu celule Merkel este o tumoră cu un grad de malignitate extrem de ridicat susţinut de o expansiune tumorală foarte rapidă şi de un timp de dedublare de 5-12 zile. Încă de la început invadează limfaticele dermului, cel mai important factor de prognostic pentru supravieţuire şi apariţia metastazelor la distanţă fiind interesarea ganglionilor limfatici. Rata medie de supravieţuire la cinci ani este de 64% (stadiul I 81%, stadiul II 87%, stadiul III 52%,stadiul IV 11%). În ciuda elaborării unui sistem de stadializare foarte bine pus la punct (AJCC Merkel cell carcinoma staging system, 2009) şi a creşterii numărului de informaţii asupra bolii, aceasta a rămas nemodificată încă din 2003.
Ca urmare a potenţialului de metastazare precoce, pacienţii dezvoltă, de cele mai multe ori, forme agresive. Moartea survine datorită metastazelor hepatice, osoase, pulmonare, sau cerebrale. Trăsăturile morfologice ale tumorii par sa fie markerul de prognostic cel mai valid la ora actuală. Tumorile care au un diametru mai mare de 2 cm la momentul diagnosticului au un prognostic foarte rezervat, în timp ce cele cu diametrul sub 1 cm nu prezintă interesare limfoganglionară. Cea mai importantă pentru stadializare rămâne biopsia ganglionului santinelă, care ar trebui să fie un examen de rutină. Este vitală pentru identificarea pacienţilor cu metastaze oculte. Entuziasmul cu care a fost acceptată este, în schimb, diminuat de creşterea numărului de teste fals-negative descrisă relativ recent în literatură.
În faţa atâtor incertitudini, echipa multidisciplinară ajunge, de numeroase ori într-un impas. Managementul carcinomului cu celule Merkel devine o adevărată provocare, tratamentul fiind total distinct faţă de alte tipuri de cancere cutanate. Astfel, se nasc noi polemici, tendinţa fiind de a subutiliza anumite terapii precum biopsia ganglionului santinelă sau radioterapia şi de a le utiliza excesiv pe altele: chirurgia cu viză radicală (chiar amputaţia) sau chimioterapia adjuvantă. Algoritmul de bază include o examinare radiologică minuţioasă necesară pentru stabilirea unei intervenţii chirurgicale corespunzătoare, urmată de un tratament oncologic particularizat.
Sunt vehiculate două teorii care fac subiectul a numeroase dezbateri. Conform primei, carcinomul beneficiază de acelaşi tratament ca restul cancerelor cutanate nonmelanoame, punându-se accentul pe abordul locoregional al tumorii prin chrirugie şi radioterapie. Cea de a doua are drept coordonate trăsăturile biologice, devenind analoagă terapiei carcinomul pulmonar cu celule mici, fiind încurajată chimioterapie sistemică adjuvantă. Luând în considerare agresivitatea şi morbiditatea chirurgiei şi a chimioterapiei e dificil de desemnat trumfătoarea.
Începând cu „celula suşă” – mecanoreceptorul Merkel, continuând cu etiologia virală şi finalizând cu abordarea terapeutică, carcinomul cu celule Merkel se remarcă printr-un parcurs polemizant. Activitatea de cercetare devine soluţia salvatoare, ingineria genetică, biologia celulară şi moleculară, epidemiologia clinică, virusologia, fiind doar câteva dintre domeniile care fac demersuri la ora actuală pentru a clarifica toate nelămuririle ce vizează prevenţia, patogeneza şi managementul tumorii. Chiar dacă nu se bucură de acelaşi „succes” ca şi melanomul, purtând, încă, stigmatul rarităţii, carcinomul este demn de aceeaşi atenţie. Susţinătorii sunt evoluţia fulminantă, mortalitatea ridicată şi gradul înalt de malignizare. Fiecare maladie are statutul ei, dar nu trebuie omis faptul că medicina tratează pacienţi, nu boli, ei fiind cei care contează cu adevărat.
Bibliografie
2. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/merkelcell/healthprofessional/
3. Virve Koljonen “Merkel Cell Carcinoma: What We Know Now”
4. http://www.merkelcell.org/
5. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171933504000652
6. http://www.cancerlinksusa.com/skin/articles/merkel_cell_carcinoma.asp
7. http://emedicine.medscape.com/article/1100917-overview#a0199
8. http://info.mdconsult.com/blog/2011/07/15/522/
9. http://www.pathconsultddx.com/pathCon/diagnosis?pii=S1559-8675(06)70371-0
10. http://www.tumorvirology.pitt.edu/mcvrsch.html
11. http://www.sciencedaily.com/releases/2009/09/090923163846.htm
| < Anterior | Urmator > |
|---|
