Hemoglobinopatiile sunt boli ale sangelui provocate de mutatiile din structura subunitatilor proteice ale hemoglobinei sau prin producerea unei cantitati insuficiente de α sau β hemoglobina.
Anemia falciforma reprezinta un tip de hemoglobinopatii, deci o boala a sangelui, care se caracterizeaza prin modificarea structurii hemoglobinei. Aceasta modificare de structura se datoreaza, la randul sau, unei schimbari in structura genei ce codifica hemoglobina. Prin urmare, anemia falciforma(sau siclemia) este o boala genetica.
Siclemia este o boala autozomal recesiva, ceea ce inseamna ca, pentru exprimarea genelor, trebuie ca cele recesive sa se intalneasca in forma homozigota. Defectul in structura hemoglobinei provine dintr-o mutatie punctiforma, prin inlocuirea adeninei cu timina in secventa genica GAG, la nivelul cromozomului 11p15.5. Astfel, este inlocuita valina din pozitia 6 a lantului β cu acid glutamic. Se produce un tip anormal de hemoglobina, Hb(S), care, in conditii de oxigen scazut, polimerizeaza. Polimerii determina eritrocitul sa devina rigid, sa-si modifice forma si provoaca leziuni structurale in membrana eritrocitului, alterand astfel curgerea sangelui si ducand la hemoliza si episoade vaso-oclusive, precum si la ischemia tesuturilor. Aceste malformatii ale eritrocitului duc la anemie hemolitica, crize dureroase vaso oclusive, retinopatie, necroza osoasa si nefropatii.
Gradul de depolimerizare a HbS este un factor primar in determinarea severitatii anemiei falciforme si este proportional cu gradul si durata deoxigenarii Hb. 
Toti pacientii cu anemie falciforma prezinta aceeasi mutatie GAG-> GTG, dar penetranta si severitatea complicatiilor specifice determinate de HbS mutanta, precum si factorii de risc ai acestor complicatii sunt foarte variabile. Doua dintre cel mai des intalnite evenimente sunt crizele dureroase vaso-oclusive, cauzate de aderenta si blocarea eritrocitelor continand HbS in microcirculatie si sindromul toracic acut. Pe langa acestea, adultii afectati sunt supusi riscului de a dezvolta o vasculopatie progresiva, caracterizata de hipertensiune arteriala sistemica si pulmonara, disfunctii endoteliale si schimbari proliferative la nivelul muschilor netezi ai vaselor de sange.
O data cu inaintarea in varsta, incep sa apara complicatii cronice ale diverselor organe. Printre acestea se numara insuficienta renala cronica, atac cerebral hemoragic si non hemoragic, necroza avasculara a osului si hipertensiune arteriala pulmonara. Complicatiile pulmonare, respectiv HTA pulmonara si sindromul toracic acut reprezinta cea mai des intalnita cauza a decesului pacientilor cu anemie falciforma.
Factori de risc pentru crizele vaso oclusive si sindromul toracic acut sunt nivele plasmatice crescute de leucocite si hemoglobina. In contrast cu acestea, priapismul, HTA pulmonara si ulceratia cutanata a piciorului sunt asociate cu niveluri scazute de hemoglobina si cu o rata crescuta a hemolizei intravasculare. HTA pulmonara se intalneste de asemenea si in alte hemoglobinopatii, precum talasemiile.
Alte simptome includ:
1. icter al scleroticii si prezenta unor vase sanguine anormale la nivelul conjunctivei.
2. Membranele mucoase sunt albicioase.
3. Se poate auzi un murmur sistolic la nivel precordial
4. In copilarie este prezenta splenomegalia, care dispare la adulti datorita autosplenectomiei. Tot la adulti, se pot observa ulceratii deasupra maleolelor.
Hemoliza
La indivizii normali, un sistem celular si biochimic complex curata si detoxifica hemoglobina pe care celulele rosii o elibereaza in plasma in timpul stresului oxidativ. Dimerul de Hb se leaga cu o afinitate proteina-proteina neobisnuit de mare de haptoglobina. Complexul rezultat expune un epitop recunoscut de proteina scavanger CD163, o glicoproteina transmembranara ce initiaza preluarea Hb de catre macrofage si monocite. In continuare, se activeaza IL10, care induce activarea Hemoxigenazei 1 si a biliverdin reductazei. Aceste enzime catabolizeaza hemul si semnaleaza reactii antiproliferative, antioxidante si antiimflamatorii.
In anemia falciforma, aceste sisteme sunt saturate si depasite. Hemoglobina libera in plasma, impreuna cu speciile reactive de oxigen(SRO) generate, reprezinta un posibil scavanger al oxidului nitric(NO). Acesta, produs in mod normal de endoteliu, este un vasodilatator foarte important, ce inhiba trombocitele si activarea hemostatica, transcriptia genelor pentru moleculele de adeziune precum molecula de adeziune intercelulara 1 si selectine si reduce nivelul anionului superoxid. Timpul de injumatatire a NO in plasma este foarte scurt datorita reactiei rapide cu Hb si formarii de methHb si nitrat. De fapt, activitatea vasodilatatoare a NO este posibila numai pentru ca majoritatea Hb este compartimentata in eritrocite. Curgerea sangelui produce o zona acelulara de-a lungul endoteliului, care constituie o bariera de difuziune importanta impotriva intrarii NO in eritrocit. In timpul hemolizei, eliberarea Hb de catre eritrocit ocoleste aceste bariere si joaca rolul unui inhibitor al activitatii NO, ducand la disfunctii endoteliale si rezistenta la NO.
Hemoliza determina de asemenea eliberarea de catre eritrocit in plasma. a arginazei 1. Arginaza catalizeaza transformarea argininei plasmatice in ornitina, reducand astfel cantitatea de substrat necesara pentru sinteza NO si deci, afectand productia de NO in anemia falciforma. Aceste caracteristici s-au pus in evidenta printr-un studiu de 228 de pacienti cu siclemie, la care s-au constatat nivele ridicate de arginaza 1 in plasma
Starea de hipercoagulabilitate
Epuizarea rezervelor de NO si arginina ar putea sa contribuie sa starea de hipercoagulabilitate in bolile hemolitice. Se stie deja ca NO este un bun inhibitor al activarii plachetare, deci, reducerea nivelelor de NO si arginina(substratul pentru sinteza NO) in anemia falciforma permite activarea plachetara.
Pe langa eliberarea Hb libere in plasma, hemoliza este asociata si cu formarea unor microvezicule de celule rosii ce contin fosfatidil serina, un activator al factorului tisular(factorul III). Pacientii cu siclemie ce prezinta asplenie functionala au niveluri plasmatice crescute de Hb si microvezicule de celule rosii, ce reprezinta potentiale mecanisme pentru hipercoagulabilitate.
Tratament
Desi inca nu exista un leac pentru anemia falciforma, o combinatie intre administrarea de fluide, analgezice(precum opioidele-morfina), antibiotice si transfuzii este folosita pentru a trata simptomele si complicatiile. Hidroxiurea, un medicament anti tumori, s-a dovedit a fi eficient in a preveni crizele dureroase. Ea induce formarea de hemoglobina fetala(HbF), care se afla in mod normal in sangele fetal sau al nou nascutului, care, atunci cand este prezenta la indivizi cu siclemie, previne polimerizarea HbS si deformarea eritrocitelor.
Noi abordari terapeutice, precum infuziile de haptoglobina sau inducerea genetica sau farmacologica a hemoxigenazei sunt studiate pe modele animale pentru a pune la punct un tratament pentru anemia falciforma.
Strategii de tratament includ urmatoarele 7 scopuri:
1. controlarea crizelor vaso oclusive
2. controlul sindroamelor de durere cronica
3. controlul anemiei hemolitice
4. prevenirea si tratarea infectiilor
5. controlul complicatiilor si al diferitelor sindroame ale organelor asociate cu anemia falciforma
6. prevenirea atacului cerebral
7. depistarea si tratarea HTA pulmonare
Alte informatii
Anemia falciforma este o maladie prezenta mai des la negri. Se regaseste, dar cu o frecventa mai scazuta, la populatiile mediteraneene estice si din Europa de est. Este o boala ce persista toata viata si se manifesta incepand cu a doua jumatate a primului an de viata.
Siclemia este originara din Africa de Vest, unde are cea mai mare frecventa. Polimorfismul ADN al genei β S sugereaza ca mutatia a aparut din 5 alte mutatii separate, 4 in Africa si 1 in India.
Prezenta numai in forma homozigota, maladia persista prin existenta unui numar mare de heterozigoti, responsabili pentru transmiterea genei la descendenti.
Desi prezinta numeroase dezavantaje, probabil singurul beneficiu al bolii este ca protejeaza pacientul de malarie. Acest lucru se realizeaza prin accelerarea distrugerii eritrocitelor, astfel incat celulele parazite sunt indepartate si prin faptul ca parazitului ii este mai greu sa metabolizeze sau sa intre in eritrocitul afectat.
Bibliografie:
http://emedicine.medscape.com/article/205926-overview
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0804411#R1
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp048198#F1
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gnd∂=anemiasicklecell
Biochimie medicala-Maria Mohora- pag 60
| < Anterior | Urmator > |
|---|
